O interesse por estabelecer uma rota curta desde o Atlântico ao Pacífico começou com os exploradores da América Central nos princípios do século XVI. Hernán Cortés, conquistador de México, sugeriu a construção de um canal através do istmo de Tehuantepec. Ao longo da historia houve várias tentativas e projectos, mas sem sucesso. Ferdinand de Lesseps, constructor do Canal de Suez, começou a obra mas, por motivos económicos e políticos, resultou num fracasso. Finalmente, os Estados Unidos tornaram-se responsáveis pela construção do Canal do Panamá, um dos maiores trabalhos de engenharia de todos os tempos. Calculou-se que o canal estaria completado em dez anos. Contudo, antes do prazo previsto, no Verão de 1914 estaba já em funcionamento. A obra supôs não só a excavação de cerca de 143 milhões de m3 de terra, assim como o saneamento de toda a denominada Zona do Canal (que estava infestada de mosquitos que propagavam a febre amarela e a malária). O trabalho de saneamento foi levado a cabo pelo corpo médico do Exército dos Estados Unidos, que erradicou estas doenças quase por completo. O custo final do canal foi de 336 milhões de dólares. Panamá detém o controlo do Canal e a soberania plena sobre a chamada Zona do Canal, desde 31 de Dezembro de 1999.